Это редкое клональное заболевание, связанное с изменением структуры мембраны эритроцитов, что приводит к внутрисосудистому разрушению эритроцитов, высокому содержанию железа в моче-гемосидероурии, лейко- и тромбоцитозу. Различают три формы ПНГ:
Классическая. У пациентов имеются клинические и лабораторные признаки гемолиза без явлений недостаточности костного мозга.
ПНГ при болезнях крови. Диагноз выставляется в случаях, когда у пациентов с апластической анемией и миелодиспластическим синдромом отмечаются признаки гемолиза, а в крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом.
Субклиническая. Диагностируется у больных с апластической анемией или миелодиспластическим синдромом, у которых в крови обнаруживаются клетки с фенотипом ПНГ, но отсутствуют признаки гемолиза.
Главной причиной ПНГ является соматическая мутация в стволовой клетке костного мозга. Это приводит к нарушению регуляции системы комплемента, гемолизу и тромбозу сосудов. Название патологии мало соответствует сути заболевания, так как при этом заболевании нет ни настоящих пароксизмов, ни обязательной гемоглобиноурии. По мнению А.И.Воробьева это доброкачественная моноклоновая опухоль кроветворной системы. У больных раньше времени разрушаются эритроциты вследствие наступающей соматической мутации клетки – предшественницы миелопоэза с последующими дефектами мембран всех клеток –потомков мутировавшей клетки. Несмотря на этиологию заболевания ПНГ не передается по наследству. При этом, в организме наблюдается снижение уровня ацетилхолинэстеразы с одновременным повышением количества свободного ацетилхолина. Это одна из причин развития гемолитического криза. Мутацией затрагивается РIG-А ген, который располагается на хромосоме 10. Ген назван по начальным буквам phosphatidyi inisitol glican complementation group A. Из-за возникшей мутации на мембране эритроциты теряют способность продуцировать гликозилфосфатидолинозитольный якорь общий для целого ряда протеинов на мембране клеток (CD59, CD58, СВ16, CD14). Это приводит к снижению экспрессии комплементактивизирующих протеинов и увеличению чувствительности клеток к комплементу. В результате кроме эритроцитов лейкоциты и тромбоциты у пациентов с ПНГ становятся повышенно аномально чувствительными к комплементу нормальной активности. Мутации в Х- связанном гене дают преимущество в выживаемости потомству одной первоначально измененной клетке. Доказано существование 2-х самостоятельных популяций эритроцитов. Есть патологический клон красных клеток, возникший в результате соматической мутации общей клетки-предшественницы миелопоэза и эти клетки не доживают до своего полного созревания. И более старые созревшие эритроциты, которые относят к нормальной популяции. При ПНГ разрушаются преимущественно ретикулоциты, которые содержат большое количество факторов свертывания крови. Этим объясняется большое число тромботических осложнений у больных. При ПНГ у нейтрофилов также наблюдается дефект оболочки , что приводит к частым инфекционным осложнениям.
ПНГ поражает оба пола и преимущественно лиц молодого возраста. Клиническая симптоматика разнообразна. Болезнь может развиваться, как постепенно, так и остро с возникновения тяжелого внутрисосудистого гемолитического криза, который провоцируется ОРВИ, физическими нагрузками, различными инфекциями, вакцинации, приемом некоторых лекарственных препаратов, таких как аскорбиновая кислота, препараты железа и др. Основной причиной обострения ПНГ у женщин считается беременность. Ведущие признаки болезни во-время криза: подъем температуры тела и снижение уровня гемоглобина, желтушность склер и кожных покровов, темного цвета моча. Последняя наблюдается преимущественно в ночные часы и утром. В течение дня последующие порции мочи определяются более светлыми. Жалобы пациентов сводятся к частым головным болям, ознобу, диспептическим явлениям, слабости, утомляемости, абдоминальным и почечным болям, что можно объяснить возможным тромбозом мезентериальных сосудов. При длительном течение заболевания у больных могут определяться увеличенными размеры печени и селезенки. При ПНГ нарушена микроциркуляция крови в брыжеечных сосудах и портальной системе, вследствие развивающегося тромбоза. При развитии костномозговой недостаточности выявляется геморрагический синдром – кровотечения из носа, кровоточивость десен, петехиальные высыпания на коже. Не исключается появление кровоточивости из варикозно расширенных вен пищевода. В период гемоглобинурических кризов нарушается функциональное состояние почек. В организме повышено содержание общего и непрямого билирубина, лактатдегидрогеназы, а также свободного гемоглобина плазмы. Уровень гемоглобина в моче зависит от содержания свободного гемоглобина плазмы и уровня гаптоглобина, который определяется сниженным. Продвигаясь через канальцы почек, гемоглобин частично разрушается и откладывается в эпителии канальцев, что приводит к выделению с мочой гемосидерина. В результате часто у пациентов снижается уровень железа. Пациентам с болезнью Маркиафава-Микели иногда проводят ошибочно полосные операции по поводу язвенной болезни желудка, аппендицита и желчнокаменной болезни.
Основной диагностический метод заболевания – проточная цитометрия (сниженная экспрессия GPI-связанных белков на клетках крови). Для верификации диагноза большое значение отводится состоянию костного мозга и картине периферической крови. Заподозрить заболевание следует у больных с необъяснимым гемолизом, наклонностью к цитопении и костномозговой гипоплазии, со сниженным содержанием сидеробластов и сидероцитов. Постоянными признаками , имеющими диагностическое значение являются гемосидероурия и выявление кровяного детрита в моче. Картина крови зависит от периода и формы болезни, наличия криза или ремиссии, тяжести и длительности. Гемолитический криз сопровождается нормохромной анемией с ретикулоцитозом и нормобластами в периферической крови. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена. Количество лейкоцитов и тромбоцитов снижено и довольно часто. Может иметь место панцитопения. Однако, в отличие от апластической анемии этому процессу сопутствует ретикулоцитоз. Наиболее специфичными тестами применяемых в плане ранней диагностики ПНГ являются пробы на повышенную чувствительность ПНГ-дефектных эритроцитов к комплементу, к которым относится кислотная проба Хема и сахарозный тест. Проба Кумбса у пациентов с ПНГ выпадает отрицательной. Ранним и наиболее достоверным признаком ПНГ-фенотипа является пониженная экспрессия GPI- связанных протеинов: CD14 и CD18 на моноцитах, CD16 и CD66b на гранулоцитах, CD48 и CD52 на лимфоцитах, CD55 и CD59 на эритроцитах, CD55, CD58 и CD59 на тромбоцитах. Сниженная экспрессия этих белков влечет за собой разрушение клеток при воздействие комплемента.
Осложнения одна из причин летального исхода ПНГ, так как болезнь характеризуется их большим количеством. Самые частые из них инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболии легочной артерии хроническая болезнь почек.
В лечении присутствует инфузионно-дезинтоксикационная терапия. При развитии анемического синдрома тяжелой степени применяют гемотрансфузии размороженными, отмытыми эритроцитами, с малыми дозами препаратов железа и фолатов. Желательно их применять в сочетание с анаболическими гормонами, учитывая, что препараты железа провоцируют развитие гемолиза. При этом указанные гормоны положительно влияют и на купирование костномозговой гипоплазии. В качестве основного патогенетического лечения применяются моноклональные антитела (экулизумаб). Введение плазмы категорически противопоказано, так как она содержит комплемент. Лечащий врач всегда должен помнить о возможности развития при ПНГ осложнений. Показан прием непрямых антикоагулянтов, которые не вызывают активации комплемента.
Осложнения одна из причин летального исхода ПНГ, так как болезнь характеризуется их большим количеством. Самые частые из них инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболии легочной артерии хроническая болезнь почек
Прогноз ПНГ зависит от частоты и тяжести гемолитических кризов, наличия осложнений. Очень редко возможна трансформация ПНГ в острый лейкоз, апластическую анемию, либо в миелодиспластический синдром. Средняя медиана выживаемости около 10 лет и в первую очередь зависит от частоты и тяжести тромботических осложнений. Реже больные погибают от присоединения инфекции и геморрагического синдрома.
Статья подготовлена д.м.н.,проф. Байтаевой Д.А. Задать свой вопрос по гематологии можно написав на WhatsApp или через форму связи на странице «задать вопрос«.